A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 15, III e IV , aliado ao art. 7º, III, e IV, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999 , e ao art. 53, V, §§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 255, de 10 de dezembro de 2018, resolve adotar a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada, conforme deliberado em reunião realizada em 23 de julho de 2019, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação.

CAPÍTULO I DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

Art. 1º A presente Resolução estabelece os critérios para avaliação e classificação toxicológica, priorização da análise de produtos e de comparação da ação toxicológica de agrotóxicos, componentes, afins e preservativos de madeira.

Art. 2º Para efeitos desta Resolução são adotadas as seguintes definições:

I - avaliação do risco: análise sistematizada da probabilidade de aparecimento de efeitos adversos resultantes da exposição humana a agrotóxicos ou afins, cujo processo inclui as etapas de identificação do perigo, avaliação dose-resposta, avaliação da exposição e caracterização do risco;

II - avaliação toxicológica: análise de dados toxicológicos de agrotóxicos, componentes, afins e preservativos de madeira com o objetivo de classificá-los em categorias toxicológicas;

III - classificação toxicológica: enquadramento de produtos em diferentes categorias de perigo de acordo com o desfecho toxicológico avaliado;

IV - componente não-ativo: aditivo ou ingrediente inerte;

V - desfecho toxicológico (endpoint): resultado ou efeito monitorado por um estudo toxicológico;

VI - dossiê toxicológico: conjunto de estudos e informações exigidos para avaliação toxicológica de produtos;

VII - força da evidência: grau de confiabilidade sobre o resultado de um determinado experimento com base em seu nível de significância estatística e/ou biológica e em seu delineamento experimental;

VIII - limiar de dose: dose de um agente abaixo do qual um efeito declarado não é observado ou esperado que ocorra;

IX - método alternativo: qualquer método que possa ser utilizado para substituir, reduzir ou refinar o uso de animais em atividades de pesquisa;

X - padrão análogo: padrão analítico de uma substância que é estruturalmente similar àquela que se deseja quantificar;

XI - parecer de análise técnica da empresa (PATE): parecer elaborado pela empresa solicitante de registro que aborda os critérios previstos nesta Resolução e nas normativas relacionadas, incluindo uma avaliação crítica dos estudos e documentação apresentada para a avaliação da Anvisa;

XII - peso da evidência: interpretação dos dados toxicológicos no contexto de todas as informações disponíveis em que são avaliadas a força e a qualidade das evidências relacionadas a uma decisão;XIII - produto: termo genérico referente a agrotóxico, seus componentes, afins ou preservativo de madeira;

XIV - produto de origem biológica: produto cujo ingrediente ativo é um microrganismo, agente biológico de controle, bioquímico, semioquímico ou produto de origem vegetal e seus correlatos;

XV - relatório anual do produto (RAP): documento em que deverão ser registradas informações a respeito do produto e das alterações ocorridas em relação à condição registrada;

XVI - Sistema Globalmente Harmonizado de Classificação e Rotulagem de Produtos Químicos (GHS): sigla do inglês para Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, que é um sistema de classificação e rotulagem de produtos químicos, elaborado no âmbito das Nações Unidas, que tem como finalidade a harmonização global da forma de classificação e rotulagem e comunicação do perigo dos produtos químicos.

CAPÍTULO II DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

Seção I Da documentação

Art. 3º O processo de avaliação toxicológica de produtos deve ser instruído com a documentação estabelecida no Decreto nº 4.074, de 4 de janeiro de 2002 , suas atualizações ou outra legislação específica.

§ 1º Deve ser apresentado o laudo laboratorial, conforme item 13.1 ou 14.4 do Anexo II do Decreto nº 4.074, de 2002 , contendo, no mínimo, a concentração do ingrediente ativo, aparência, cor, estado físico e densidade aparente ou específica de lote(s) do(s) produto(s) formulado(s) produzido(s) para cada um dos formuladores requeridos nos pleitos.

§ 2º A declaração sobre a composição qualitativa e quantitativa deve conter o disposto nos itens 12.1, 13.1, 14.4 e 16.1 do Anexo II do Decreto nº 4.074, de 2002 , acrescida do nome químico de cada componente, números Chemical Abstract Services (CAS), quando disponíveis, e concentração nominal para produtos formulados.

§ 3º O requerente deve apresentar para cada fabricante do produto técnico, além dos requisitos relacionados nos itens 12 e 16 do Anexo II do Decreto nº 4.074, de 2002 :

I - histórico do processo de síntese, especificando se o desenvolvimento do produto está na fase de escala piloto, de ampliação de escala ou de produção comercial;

II - descrição do processo de síntese contendo informações gerais das matériasprimas, tais como nomenclatura, fórmula estrutural, número CAS e pureza mínima;

III - informação sobre quais testes de controle de qualidade são realizados nas matérias-primas;

IV - identificação e forma de controle dos pontos críticos do processo de síntese;

V - discussão da potencial formação de produtos de degradação, de relevância toxicológica, durante o período de validade do produto;

VI - especificação de composição qualitativa e quantitativa do fabricante do produto técnico considerando a discussão de formação de impurezas.

Art. 4º Todas as petições devem ser acompanhadas dos seguintes documentos:

I - Guia de Recolhimento da União relativa à Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária (TFVS) acompanhada do respectivo comprovante de pagamento ou justificativa de isenção, quando for o caso;

II - formulário de petição devidamente preenchido;

III - requerimento da solicitação acompanhado dos documentos exigidos na legislação;

IV - dossiê toxicológico, conforme requisitos definidos nesta Resolução ou em norma complementar.

§ 1º Quando algum documento exigido não for aplicável a determinado produto, a não apresentação do documento deve ser acompanhada de justificativa técnica, que suporte a não aplicabilidade.

§ 2º Na ausência de legislação, a empresa deve consultar a Anvisa previamente à submissão da petição sobre a necessidade de apresentação de documentos adicionais.

§ 3º Os estudos toxicológicos podem ser dispensados mediante apresentação de justificativa técnica fundamentada, desde que as informações apresentadas tragam elementos sobre a impossibilidade de realização do estudo ou informações sobre os desfechos toxicológicos avaliados no referido estudo que sejam suficientes para tomada de decisão sobre a segurança de uso do produto.

§ 4º A Anvisa pode, a seu critério e mediante justificativa técnica fundamentada, exigir estudos toxicológicos adicionais ou requerer novos estudos para comprovação de segurança do produto ou elucidação do modo ou mecanismo de ação toxicológica, podendo a exigência ocorrer mesmo após a aprovação da avaliação toxicológica do produto, ficando as empresas interessadas obrigadas a apresentar dados atualizados relativos a seus produtos.

§ 5º A Anvisa pode solicitar à empresa os dados brutos dos estudos toxicológicos e dos estudos de cinco bateladas.

Art. 5º As petições primárias para fins de registro de produtos técnicos, além dos documentos previstos no art. 4º, devem ser acompanhadas do Parecer de Análise Técnica da Empresa (PATE).

§ 1º A empresa deve demonstrar, por meio do PATE, que todos os critérios e requisitos apresentados à autoridade sanitária foram cumpridos.

§ 2º O PATE deve ser assinado pelo responsável técnico, pelo responsável da área regulatória e pelo representante legal da empresa requerente do registro.

§ 3º As orientações a respeito da submissão e formato do PATE são disponibilizadas no portal eletrônico da Anvisa.

§ 4º A empresa deve indicar no PATE quais informações do processo podem ser consideradas como sigilosas, justificando conforme os termos da Lei de Acesso à Informação.

Art. 6º Os métodos alternativos devem ser apresentados para fins de avaliação toxicológica de produtos quando o Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (CONCEA), a Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) ou outras autoridades que tenham similaridade de requisitos regulatórios e validação:

I - disponibilizar publicamente um protocolo validado; e

II - reconhecer o método alternativo como substituto à experimentação animal e como parte integrante de uma estratégia de teste em fases, desde que aplicável para fins regulatórios.

Art. 7º Os estudos toxicológicos em animais vertebrados apenas devem ser realizados quando:

I - o método alternativo não atender aos critérios estabelecidos no art. 6º desta Resolução;

II - o resultado da estratégia de testes em fases, com abordagem no peso da evidência, for inconclusivo; ou

III - houver justificativa técnico-científica para a não praticabilidade do método alternativo em função das características físico-químicas do produto ou da limitação do teste.

Art. 8º Todos os estudos toxicológicos apresentados para cumprimento desta Resolução devem ser realizados de acordo com os protocolos vigentes publicados pela OCDE ou por outras autoridades que tenham similaridade de requisitos e validação.

§ 1º Caso os protocolos referidos no caput não estejam disponíveis, os procedimentos utilizados para a condução do estudo devem ser descritos e a sua utilização deve ser justificada.

§ 2º Os relatórios dos estudos para avaliação toxicológica de agrotóxicos e afins de origem biológica podem ser substituídos por cópias de estudos científicos indexados e publicados em revistas científicas com política editorial seletiva.

Art. 9º Os estudos utilizados para avaliação toxicológica devem ser conduzidos de acordo com os princípios das Boas Práticas de Laboratório (BPL), com exceção dos estudos científicos mencionados no § 2º do art. 8º.

Art. 10. A Anvisa poderá divulgar no seu portal eletrônico documento contendo as bases técnicas que fundamentaram o deferimento ou indeferimento da petição de avaliação toxicológica.

Art. 11. O resultado da avaliação toxicológica de um produto técnico, avaliado por uma autoridade que tenha similaridade de medidas e controles em relação aos requisitos de avaliação toxicológica do Brasil, pode ser utilizado para auxiliar na avaliação toxicológica para fins de registro destes produtos no Brasil, desde que:

I - o produto técnico esteja registrado em país que tenha similaridade de medidas e controles; e

II - a Anvisa tenha acesso às informações e aos dados avaliados pela autoridade de referência.

§ 1º No caso de produtos técnicos equivalentes, a utilização do resultado de outras autoridades somente se aplica à avaliação das Fases II e III.

§ 2º Para fins de aplicabilidade do caput, a empresa solicitante do registro do produto deve apresentar:

I - todos os documentos e estudos requeridos por esta Resolução;

II - os relatórios de análise elaborados pela autoridade reguladora estrangeira; e

III - Parecer de Análise Técnica da empresa (PATE), contendo informação do registrante de que o produto técnico é o mesmo que foi avaliado pelas autoridades de referência, inclusive quanto ao(s) seu(s) fabricante(s), e incluindo racional técnico-científico que justifique que as eventuais diferenças em relação ao produto a ser submetido no Brasil não alteram a avaliação de segurança do produto.

Seção II Do Relatório Anual do Produto

Art. 12. A elaboração do Relatório Anual do Produto (RAP) é de responsabilidade da empresa detentora do registro.

Art. 13. O RAP deve conter:

I - relação de todos os lotes produzidos ou importados e de seus respectivos locais de fabricação;

II - relação de todas as modificações pós-registro realizadas no produto e as respectivas datas de implementação;

III - informações referentes à alteração de fabricantes/fornecedores, marcas comerciais e sinonímias dos componentes caracterizados como aditivos e de outros ingredientes; e

IV - demais informações que não se caracterizem como alterações pós-registro, mas que atualizem as informações apresentadas no registro.

Art. 14. As informações disponibilizadas no RAP devem ser atualizadas anualmente, no mês do aniversário da data de emissão do certificado de registro do produto e devem compreender as alterações que ocorreram nos 12 (doze) meses anteriores.

Parágrafo único. Os dados a serem apresentados no RAP, conforme art. 13, devem estar disponíveis na empresa para apresentação à autoridade competente.

Seção I Da Priorização de Análise da Petição de Avaliação Toxicológica de Produtos

Art. 15. A Anvisa deve priorizar a análise da avaliação toxicológica dos produtos de baixa toxicidade definidos por esta Resolução, desde que atendidas as condições estabelecidas no art. 12 do Decreto nº 4.074, de 2002 .

Art. 16. Os requerimentos para priorização de análise devem ser efetuados por peticionamento e submissão para avaliação da Anvisa.

Parágrafo único. Os requerimentos referidos no caput deste artigo devem ser efetuados pelas empresas devidamente reconhecidas pela Anvisa como responsáveis pelas respectivas petições para as quais se pretenda aplicar o disposto nesta Resolução.

Art. 17. Para fins de priorização da análise da petição de avaliação toxicológica, são considerados produtos de baixa toxicidade e periculosidade os agrotóxicos e afins que atendam a todos os requisitos abaixo:

I - não apresentam suspeita de carcinogenicidade, de mutagenicidade, de toxicidade reprodutiva ou de desregulação endócrina;

II - não sejam sensibilizantes cutâneos e respiratórios;

III - não sejam corrosivos/irritantes cutâneos ou oculares;

IV - não apresentam efeitos neurotóxicos;

V - não apresentam efeitos imunotóxicos; e

VI - que sejam enquadrados como "Não Classificado" quanto à toxicidade aguda.

Art. 18. Também são considerados produtos de baixa toxicidade e periculosidade:

I - os produtos da categoria dos agentes biológicos de controle;

II - os semioquímicos com características que os enquadrarem como "Não Classificado" quanto à toxicidade aguda; ou

III - os produtos microbiológicos com características que os enquadrarem como "Não Classificado", quanto a toxicidade aguda e sem efeitos adversos relacionados à infectividade ou patogenicidade aos organismos-testes.

Art. 19. A petição de avaliação toxicológica que foi priorizada será restituída à fila de análise ordinária quando, durante a sua análise, for constatado que o produto não atende aos requisitos de priorização definidos por esta Resolução.

CAPÍTULO III DA AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE PRODUTOS

Seção I Dos Estudos e Informações Exigidos para a Avaliação Toxicológica de Agrotóxicos, Afins e Preservativos de Madeira

Art. 20. Para a avaliação toxicológica de produtos técnicos, devem ser apresentados os estudos relacionados no Anexo I e, para produtos formulados, aqueles relacionados no Anexo II.

§ 1º Para as Fases II e III da avaliação toxicológica de produto técnico por equivalência são requeridos os estudos e dados constantes no Anexo III, sem prejuízo ao disposto em legislação específica.

§ 2º Os estudos e critérios relacionados à avaliação toxicológica de produtos de origem biológica e para fins de definição de resíduos seguem legislações específicas.

Art. 21. Os estudos de propriedades físico-químicas de produtos técnicos de ingredientes ativos ainda não registrados no país devem ser realizados com o produto técnico em seu maior grau de pureza.

Art. 22. Para produto técnico, cujo estudo de análise qualitativa e quantitativa foi conduzido com bateladas produzidas em escala piloto, deve ser realizado e avaliado novo estudo de cinco bateladas que sejam consideradas representativas da especificação para a produção em escala industrial.

§ 1º Quando os resultados dos novos estudos identificarem que há alteração da especificação qualitativa e quantitativa do produto técnico e o processo ainda não tiver sua análise iniciada pelos órgãos federais responsáveis pelo registro, a empresa deve apresentar o relatório de estudo por meio de aditamento.

§ 2º Quando os resultados dos novos estudos identificarem que não há alteração da especificação qualitativa e quantitativa do produto técnico, a empresa deve informar o resultado do referido estudo no primeiro Relatório Anual do Produto, após a estabilização da produção em escala industrial.

§ 3º Quando os resultados dos novos estudos identificarem que há alteração da especificação qualitativa e quantitativa do produto técnico e a análise já tiver sido iniciada ou concluída por um dos órgãos federais responsáveis pelo registro, a empresa deve apresentar o relatório de estudo por meio de petição de alteração pós-registro específica.

Art. 23. Para fins de registro, as pré-misturas que forem comercializadas ou transportadas entre unidades fabris devem apresentar os estudos relacionados no Anexo II.

§ 1º Para as pré-misturas que não se enquadram no disposto no caput deste artigo, deve ser realizada no mínimo a determinação do teor de ingrediente ativo previamente à utilização na formulação.

§ 2º Para pré-misturas que não se enquadram no disposto no caput deste artigo e são armazenadas em recipientes fora da linha de produção, deve ser realizada análise de estabilidade que comprove a integridade da pré-mistura nas condições e no prazo máximo de armazenamento, com avaliação do teor de ingrediente ativo e de impurezas toxicologicamente relevantes, quando oriundas da degradação do produto.

§ 3º Os registros dos resultados das análises referidas nos parágrafos anteriores devem ser mantidos à disposição das autoridades fiscalizadoras.

Art. 24. Os pleitos de avaliação de preservativos de madeira devem apresentar os mesmos estudos requeridos no Anexo II e os resultados e as referências bibliográficas dos estudos descritos na Seção 2 do Anexo I para fins de avaliação, de classificação e de comunicação do perigo.

Seção II Da Lista de Componentes Não-Ativos Não Autorizados para Uso em Agrotóxicos e Afins

Art. 25. A lista de componentes não-ativos não autorizados para uso em agrotóxicos e afins é composta pela relação de componentes não-ativos categorizados como mutagênicos, carcinogênicos, teratogênicos, causadores de dano ao aparelho reprodutor ou de distúrbios hormonais com seus respectivos números CAS, quando aplicável.

Parágrafo único. A atualização da lista negativa de componentes não-ativos será realizada quando surgirem evidências de que o componente não-ativo se enquadra nas características estabelecidas no caput.

Seção III Dos Critérios de Avaliação Toxicológica de Produtos

Art. 26. A avaliação toxicológica é feita com base na avaliação da força da evidência e do peso da evidência para fins de identificação da classificação e categorização do perigo.

Art. 27. Um produto é considerado mutagênico quando causar mutações em células germinativas de seres humanos ou quando houver evidências suficientes, com base no peso da evidência, sobre o potencial mutagênico do produto, a partir das quais se presume que tal produto causa mutações em células germinativas de seres humanos.

Parágrafo único. Um produto mutagênico em células somáticas é considerado mutagênico em células germinativas, a não ser que exista evidência suficiente demonstrando que ele não induz mutação em células germinativas de mamífero.

Art. 28. Um produto é considerado carcinogênico quando possuir potencial de induzir ou aumentar a incidência de câncer em seres humanos ou quando houver evidências suficientes, com base no peso da evidência, de que ele induz ou aumenta a incidência de tumores em animais, a partir das quais se presume que tal produto tem potencial carcinogênico em seres humanos, exceto se houver forte evidência de que o modo ou o mecanismo de ação da formação dos tumores nos animais não seja relevante para seres humanos.

Parágrafo único. Um produto também pode ser considerado carcinogênico quando possuir evidência limitada de carcinogenicidade em estudos em seres humanos ou evidência limitada de carcinogenicidade em estudos com animais experimentais, com base na avaliação técnica.

Art. 29. São consideradas consequências da toxicidade à reprodução os danos ao aparelho reprodutor, alterações na função reprodutiva, os efeitos teratogênicos e neonatais e os efeitos sobre a lactação ou decorrentes da lactação.

Art. 30. É considerado que um produto provoca danos ao aparelho reprodutor quando causar efeitos adversos sobre a fisiologia reprodutiva de seres humanos ou quando houver evidências suficientes em estudos com animais, a partir das quais se presume que tal produto causa efeitos adversos sobre a fisiologia reprodutiva de seres humanos.

Art. 31. Considera-se que um produto provoca efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal ou neonatal quando houver evidências em seres humanos ou quando houver evidências em estudos com animais, a partir das quais se presume que tal produto causa efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal ou neonatal de seres humanos.

§ 1º Um produto é considerado teratogênico quando causar alteração estrutural permanente ou deficiência funcional que impactam na sobrevida ou qualidade de vida, resultantes da exposição durante o período de desenvolvimento embrionário.

§ 2º Os efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal ou neonatal que ocorrerem na presença de toxicidade materna serão considerados evidência da ação direta do produto no organismo em desenvolvimento, a menos que possa ser demonstrado que o efeito adverso no concepto ou neonato é considerado secundário à toxicidade materna.

Art. 32. É considerado que um produto provoca distúrbio hormonal ou desregulação endócrina quando causar um efeito adverso relevante para humanos como consequência de um modo ou de um mecanismo de ação endócrino.

Art. 33. O pedido de avaliação toxicológica será indeferido quando as etapas de identificação do perigo e de avaliação dose-resposta indicarem evidências suficientes para os produtos serem categorizados como conhecidos ou presumidamente mutagênicos, carcinogênicos, teratogênicos, causadores de efeitos adversos ao desenvolvimento embriofetal ou neonatal, de dano ao aparelho reprodutor ou de distúrbios hormonais e não for possível determinar um limiar de dose para algum desses desfechos que permita proceder com as demais etapas da avaliação do risco, conforme critérios definidos em norma complementar.

Art. 34. Um produto é considerado sensibilizante respiratório quando provocar reações de hipersensibilidade nas vias aéreas a partir de evidência em seres humanos ou em animais, ou de resultados positivos nos estudos com animais experimentais, com base na avaliação técnica.

Art. 35. Sem prejuízos ao disposto no Decreto nº 4.074, de 2002 , em relação aos estudos de corrosão/irritação cutânea e corrosão/irritação ocular, o perfil toxicológico de um produto técnico é considerado equivalente ao perfil do produto técnico de referência, quando não se enquadrar em uma categoria de maior perigo, de acordo com essa Resolução e em conformidade com os critérios de equivalência da Organização das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação (FAO).

Art. 36. Os produtos com microrganismos enquadrados nas classes de risco biológico 2, 3 ou 4, nos termos da Portaria/MS nº 2.349, de 14 de setembro de 2017, ou conforme estabelecido por autoridade competente ou internacionalmente reconhecida não são autorizados.

Parágrafo único. Os produtos contendo microrganismos pertencentes à classe de risco biológico 2 podem ter seu uso autorizado, caso a Anvisa aceite justificativa técnica apresentada, sendo obrigatória a comunicação do perigo em rótulo e bula.

CAPÍTULO IV DA CLASSIFICAÇÃO TOXICOLÓGICA

Seção I Das Categorias de Classificação

Art. 37. Para fins de classificação toxicológica, são adotados critérios baseados no Sistema Globalmente Harmonizado de Classificação e Rotulagem de Produtos Químicos (GHS).

Parágrafo único. As atualizações dos critérios e diretrizes gerais de classificação e rotulagem do GHS serão avaliadas pela Anvisa e, quando necessário, será estabelecido prazo para adequação dos registros por meio de ato normativo específico.

Art. 38. Com relação à toxicidade aguda oral (DL50 oral), cutânea (DL50 cutânea) e inalatória (CL50 inalatória), os produtos são classificados nas Categorias de 1 a 5 ou Não Classificado, conforme disposto na Seção 1 do Anexo IV.

§ 1º A classificação toxicológica dos agrotóxicos, afins e preservativos de madeira em uma das cinco categorias ou como Não Classificado é feita com base na categoria mais restritiva atribuída aos resultados dos estudos de toxicidade oral aguda, cutânea ou inalatória.

§ 2º Quando houver conhecimento de que os componentes possuem efeitos adversos significantes à saúde, reversíveis ou irreversíveis, imediatos ou tardios, o agrotóxico, afim ou preservativo de madeira deve também ser classificado conforme disposto na Seção 2 e 3 do Anexo IV, com base nos limites dos componentes estabelecidos pelo GHS para classificação de misturas.

§ 3º A classificação toxicológica dos produtos técnicos é feita em função de cada um dos desfechos toxicológicos avaliados.

§ 4º Os agrotóxicos e afins registrados para fins de pesquisa e experimentação no Brasil, nos termos do Decreto nº 4.074, de 2002 , cujas classificações de perigo à saúde humana não são conhecidas, não receberão classificação toxicológica emitida pela Anvisa, devendo o titular do registro, no que se refere à rotulagem e aos cuidados de manipulação e aplicação dos produtos, tomar as precauções e cuidados necessários para que se evite ao máximo possível a exposição do usuário.

Art. 39. A classificação em função da toxicidade aguda dos agrotóxicos, afins e preservativos de madeira deve ser determinada e identificada com os respectivos nomes das categorias e cores nas faixas do rótulo dos produtos, de acordo com o estabelecido abaixo:

I - Categoria 1: Produto Extremamente Tóxico - faixa vermelha;

II - Categoria 2: Produto Altamente Tóxico - faixa vermelha;

III - Categoria 3: Produto Moderadamente Tóxico - faixa amarela;

IV - Categoria 4: Produto Pouco Tóxico - faixa azul;

V - Categoria 5: Produto Improvável de Causar Dano Agudo - faixa azul; e

VI - Não Classificado - Produto Não Classificado - faixa verde.

Parágrafo único. Não é necessária atribuição de nome e cores de faixa das categorias para os produtos técnicos.

Art. 40. Os produtos de origem biológica, dispensados da apresentação de estudos toxicológicos conforme legislação específica, são enquadrados como Não Classificados.

Art. 41. A classificação toxicológica aguda e a comunicação do perigo para agrotóxicos, afins e preservativos de madeira pode ser determinada com base nas características toxicológicas e nas concentrações dos componentes, das impurezas ou de outros produtos similares já testados, devendo a empresa embasar tecnicamente e apresentar os estudos necessários para esta extrapolação.

Art. 42. Um produto é classificado quanto à mutagenicidade de acordo com as categorias, descrição e critérios estabelecidos na Seção 4 do Anexo IV.

Art. 43. Um produto é classificado quanto à carcinogenicidade de acordo com as categorias, descrição e critérios estabelecidos na Seção 5 do Anexo IV.

Art. 44. Um produto é classificado quanto à toxicidade reprodutiva de acordo com as categorias, descrição e critérios estabelecidos na Seção 6 do Anexo IV.

Parágrafo único. Um produto é classificado em uma categoria adicional quando for suspeito de causar efeito adverso na lactação ou na via de lactação.

Art. 45. Um produto pode ser reclassificado se surgirem informações adicionais relevantes, a critério da Anvisa ou mediante apresentação de novos estudos.

Art. 46. A comunicação do perigo deve ser realizada nos rótulos e bulas dos produtos, conforme desfechos toxicológicos relevantes e classificação toxicológica determinada de acordo com os critérios do Anexo IV desta Resolução.

Parágrafo único. Quando permitido o registro, as informações em relação à toxicidade a órgão alvo específico, à mutagenicidade, à carcinogenicidade e à toxicidade reprodutiva devem constar da comunicação do perigo, com base nos limites dos componentes estabelecidos pelo GHS para classificação de misturas.

Seção II Da Comparação da Ação Tóxica de Agrotóxicos e Afins

Art. 47. Para fins de verificação de maior ação tóxica, devem ser comparados os novos agrotóxicos e afins com aqueles já registrados à base do (s) mesmo (s) ingrediente (s) ativo (s), com mesmo tipo de formulação e na mesma faixa ou em menor concentração do ingrediente ativo estabelecida na declaração de composição qualitativa e quantitativa.

Art. 48. Atendidos os critérios de comparação do art. 47, será indeferido o pedido de avaliação toxicológica de registro ou pós-registro para um agrotóxico ou afim quando o produto for enquadrado em categoria de maior perigo do que todos os outros já registrados.

CAPÍTULO V DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Art. 49. As petições de registro e pós-registro protocoladas antes da vigência desta Resolução, bem como as que se encontram em análise na Gerência-Geral de Toxicologia, serão avaliadas conforme o disposto nesta Resolução.

Parágrafo único. No momento da análise técnica, caso a empresa não tenha apresentado documentos para a referida adequação, será emitida notificação de exigência.

Art. 50. Para os agrotóxicos, afins e preservativos de madeira já registrados, a empresa deve avaliar seu dossiê toxicológico e verificar a necessidade de adequação, considerando o disposto nesta Resolução.

§ 1º A reclassificação toxicológica será realizada com base na avaliação das informações apresentadas por meio do Requerimento de Informação para fins de reclassificação toxicológica, publicado pela Anvisa.

§ 2º É de responsabilidade da empresa detentora do registro a verificação da aplicabilidade deste artigo e das adequações necessárias para a reclassificação dos agrotóxicos, afins e preservativos de madeira.

Art. 51. As empresas que não apresentaram as informações por meio do Requerimento de Informação para fins de reclassificação toxicológica ou que apresentarem novos estudos toxicológicos para fins de avaliação deverão solicitar a reclassificação toxicológica por meio de código de assunto específico e mediante a apresentação da seguinte documentação:

I - Guia de Recolhimento da União relativa à Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária (TFVS) acompanhada do respectivo comprovante de pagamento ou justificativa de isenção, quando for o caso;

II - formulário eletrônico devidamente preenchido;

III - requerimento da solicitação acompanhado dos documentos exigidos na legislação; e

IV - dossiê toxicológico, conforme requisitos definidos nesta Resolução.

Parágrafo único. A não apresentação do pedido de reclassificação toxicológica, conforme disposto no caput, ensejará na suspensão do registro do produto até que sua situação esteja regularizada.

Art. 52. Os produtos técnicos serão reclassificados quando da reavaliação dos seus ingredientes ativos.

Art. 53. Não serão registrados os produtos formulados que contiverem em sua composição componentes não-ativos especificados na lista negativa.

Art. 54. A empresa é responsável por avaliar a composição/formulação de seus produtos registrados e verificar a presença dos componentes não autorizados.

Parágrafo único. As formulações que contenham componentes que estejam contidos na lista negativa devem ser alteradas por meio de protocolo de petição pósregistro de avaliação toxicológica para alteração de formulação, em prazo a ser definido quando da publicação ou atualização da lista negativa de componentes, sob pena de suspensão da aprovação da avaliação toxicológica.

Art. 55. Até a atualização da Instrução Normativa Conjunta nº 01, de 18 de abril de 2013, as classificações do Anexo V da referida Instrução serão utilizadas apenas para fins de dispensa de estudos toxicológicos para os pleitos de alterações de formulação.

Art. 56. À medida que for instituído o peticionamento eletrônico para os processos de avaliação toxicológica de produtos de que trata esta Resolução, não será mais permitido o peticionamento manual.

Parágrafo único. Nos casos de indisponibilidade dos sistemas para o peticionamento eletrônico, será excepcionalmente permitido o protocolo do peticionamento manual.

Art. 57. Revogam-se:

I - a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 347, de 16 de dezembro de 2002, publicada no Diário Oficial da União de 31 de dezembro de 2002, Seção 1, pág. 88;

II - os itens "l", "m" do item 1.1, 1.3 e 1.4 da Portaria nº 3, de 16 de janeiro de 1992, do Departamento Técnico-Normativo da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, referentes às "Diretrizes e exigências do Ministério da Saúde, referentes à autorização de registro e extensão de uso de agrotóxicos e afins", aprovadas pelas Divisões de Ecologia Humana e Saúde Ambiental e de Avaliação de Riscos como "Diretrizes e exigências do Ministério da Saúde, referentes à autorização de registro e extensão de uso de agrotóxicos e afins nº 01, de 09 de dezembro de 1991", publicadas no DOU em 13 de dezembro de 1991;

Art. 58. Fica concedido o prazo de 90 (noventa) dias, contado a partir da publicação desta Resolução, para elaboração e submissão do PATE aos processos que se encontram na fila de análise.

Art. 59. As empresas terão o prazo de 90 (noventa) dias, contado a partir da publicação desta Resolução, para protocolizar o pleito de reclassificação toxicológica dos produtos registrados de que trata o art. 51.

Art. 60. Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.

WILLIAM DIB

ANEXO I

Estudos requeridos para avaliação toxicológica de produtos técnicos Os documentos e estudos devem ser apresentados na seguinte ordem, separados por folha de rosto identificando cada seção.

Os estudos requeridos para avaliação de Fase I de produto técnico por equivalência são definidos em legislação específica.

Seção 1. Estudo de propriedades físicas e químicas.

1. Aparência, cor e estado físico;

2. Estabilidade térmica e ao ar;

3. Solubilidade em água e outros solventes;

4. Potencial hidrogeniônico (pH);

5. Ponto/faixa de fusão ou ebulição;

6. Densidade aparente ou específica;

7. Constante de dissociação;

8. Coeficiente de partição octanol/água;

9. Pressão de vapor;

10. Hidrólise e Fotólise;

11. Distribuição do tamanho das partículas; e

12. Laudo laboratorial de cinco bateladas.

12.1. O laudo laboratorial com base nas análises de cinco bateladas dos produtos técnicos, inclusive os que solicitam análise por equivalência, deve conter, no mínimo:

I - identificação no estudo ou comprovação da unidade de fabricação de cada batelada;

II - identificação inequívoca e quantificação do ingrediente ativo e de todas as impurezas maiores ou iguais a 1,0 g/kg (0,1% m/m) e das impurezas toxicologicamente relevantes em quaisquer níveis;

III - caracterização do ingrediente ativo por meio de duas técnicas analíticas, tais como, ultravioleta, infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa;

IV - varredura analítica mostrando o perfil de impurezas do produto analisado. A escala utilizada deve permitir a avaliação quanto à existência de impurezas e apresentar as proporções de área que comprovem ou não a existência das mesmas. Ainda deve apresentar espectros com as leituras em outros comprimentos de onda e a avaliação da pureza do pico, quando a técnica analítica permitir, que assegurem a utilização do comprimento de onda adequado;

V - fechamento analítico de cada batelada, que deve ser superior ou igual a 980g/kg, ou seja, a fração não identificada deve ser inferior a 20g/kg;

VI - nome químico, número CAS, quando disponível, massa molecular, fórmula molecular, e fórmula estrutural de cada impureza significante e/ou relevante;

VII - descrição detalhada dos métodos analíticos empregados para a identificação e quantificação do ingrediente ativo e das impurezas;

VIII - certificados dos padrões analíticos do ingrediente ativo e de cada impureza analisada, contendo, no mínimo, a data de fabricação, a data de validade e a origem dos mesmos; e

IX - resultados das análises apresentando média, desvio padrão, cromatogramas e espectros característicos, áreas e tempos de retenção dos picos cromatográficos, acompanhados das curvas de calibração, memórias de cálculo e discussão detalhada destes resultados.

12.2. Os relatórios de validação dos métodos analíticos utilizados devem acompanhar o laudo de análise de cinco bateladas.

12.3. Os parâmetros de validação dos métodos analíticos devem seguir as normas nacional ou internacionalmente aceitas para a quantificação de ingrediente ativo e impurezas.

12.4. A utilização de métodos reconhecidos nacional e/ou internacionalmente não exime a apresentação de critérios mínimos de validação/verificação utilizados pelo laboratório executor do estudo.

12.5. Caso sejam feitas adaptações no método reconhecido internacionalmente, deve ser verificada a necessidade de validação completa do método.

12.6. A utilização de padrão análogo será excepcionalmente aceita quando não houver padrão analítico comercialmente disponível e não for possível sintetizar ou isolar as impurezas em quantidades suficientes para permitir a identificação inequívoca da substância e, ainda, um fator de correção puder ser determinado:

12.6.1. As impurezas devem ser isoladas ou sintetizadas pelo fabricante ou laboratório em quantidades suficientes para permitir a identificação inequívoca da substância.

12.6.2. Para a determinação do fator de correção, devem ser utilizadas no mínimo três concentrações diferentes da impureza/padrão análogo na faixa de concentração em que as impurezas são esperadas e com determinações da área em duplicata.

12.7. As impurezas especificadas pelo fabricante devem ser pesquisadas no estudo laboratorial de cinco bateladas.

Seção 2. Estudos toxicológicos e de toxicocinética

1. Toxicidade oral aguda (DL50 oral);

2. Toxicidade cutânea aguda (DL50 cutânea);

3. Toxicidade inalatória aguda (CL50 inalatória);

3.1. Os estudos de toxicidade inalatória aguda poderão ser dispensados de apresentação quando o produto se apresentar em formulação sólida contendo uma proporção significante ( > 99% em massa) de partículas com diâmetro ³ 50 mm.

4. Corrosão/irritação cutânea aguda;

5. Corrosão/irritação ocular aguda;

6. Sensibilização cutânea e respiratória;

6.1. O desfecho toxicológico referente a sensibilização respiratória, até o desenvolvimento de uma metodologia validada e reconhecida, será avaliado com base no peso da evidência em humanos ou em dados de outros estudos em animais, que possam prover informações válidas.

7. Estudos relativos à absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) em mamíferos e de metabolismo in vitro quando da existência de protocolo específico.

7.1. Poderão ser requeridos estudos com metabólitos identificados nos estudos de ADME caso estes sejam considerados relevantes para a determinação do perfil toxicológico do produto. Estratégias de testes com a utilização de estudos de relação estrutura atividade, in vitro e outros métodos alternativos podem ser utilizadas com base no peso da evidência.

8. Estudos de mutagenicidade:

I - estudo de mutação gênica em células bacterianas;

II - estudo de mutação gênica in vitro em células de mamíferos;

III - estudo de dano cromossômico in vitro em células de mamíferos; e

IV - estudo de dano cromossômico in vivo em células somáticas.

8.1. Não será necessário conduzir o estudo de mutação gênica in vitro em células de mamíferos quando mutação gênica e dano cromossômico forem detectados nos estudos de mutação gênica em células bacterianas e de dano cromossômico in vitro em células de mamíferos, respectivamente.

8.2. Não será necessário conduzir um estudo de dano cromossômico in vivo em células somáticas se a avaliação de micronúcleos em medula óssea for feita como parte dos estudos de toxicidade de dose repetida, no momento da eutanásia.

8.3. Não serão necessários estudos adicionais em células somáticas e germinativas, quando todos os estudos de mutagenicidade supracitados apresentarem resultados negativos, a menos que exista evidência de que o produto possa alcançar as células germinativas e causar alterações nas gônadas ou células germinativas.

8.4. Deverá ser conduzido um estudo para investigar a indução de mutação gênica in vivo, quando qualquer um dos estudos in vitro de mutação gênica apresentar resultado positivo ou equívoco.

8.5. Não será necessário conduzir estudos adicionais quando qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado positivo, considerando que os produtos são potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto, estudos de mutagenicidade em células germinativas poderão ser conduzidos para demonstrar se o mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em células germinativas.

8.6. Se a substância causar mutação somática, deve ser apresentado estudo em células germinativas, caso contrário a substância será considerada mutagênica em células germinativas. Não é necessário apresentar o estudo em células germinativas, caso exista evidência de que a substância não alcança as células germinativas.

9. Toxicidade oral com doses repetidas:

I - toxicidade oral com doses repetidas por 90 (noventa) dias em ratos;

II - toxicidade oral com doses repetidas por 90 (noventa) dias em camundongos;

III - toxicidade oral com doses repetidas por 90 (noventa) dias em não roedores;

IV - toxicidade cutânea com doses repetidas 21/28 (vinte e um/vinte e oito) dias;

V - estudo com doses repetidas por outras vias.

10. Estudos de toxicidade crônica e carcinogenicidade:

I - estudo de toxicidade crônica em ratos;

II - estudo de carcinogenicidade conduzido em ratos; e

III - estudo de carcinogenicidade conduzido em camundongos.

10.1. Estudos de toxicidade crônica podem ser combinados com os estudos de carcinogenicidade.

11. Estudos de toxicidade reprodutiva ou de toxicidade sobre o desenvolvimento:

I - estudos de toxicidade reprodutiva por duas gerações ou estudo de toxicidade reprodutiva de uma geração estendida, conduzidos com ratos;

II - estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré-natal em ratos; e

III - estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré-natal em coelhos.

12. Estudos de modo e/ou mecanismo de ação.

13. Estudo de metabolismo em plantas.

14. Estudos de neurotoxicidade:

I - neurotoxicidade em roedores, quando houver indícios de neurotoxicidade nos estudos de toxicidade aguda;

II - neurotoxicidade tardia após exposição aguda, quando houver indícios de neurotoxicidade nos estudos de toxicidade aguda;

III - neurotoxicidade tardia com doses repetidas por 28 (vinte e oito) dias, quando houver indícios de neurotoxicidade nos estudos de neurotoxicidade tardia após exposição aguda ou em outros estudos em doses repetidas; ou

IV - neurotoxicidade no desenvolvimento, quando houver indícios de neurotoxicidade em outros estudos toxicológicos.

ANEXO II

Estudos requeridos para avaliação toxicológica de produtos formulados Os documentos e estudos devem ser apresentados na seguinte ordem, separados por folha de rosto identificando cada seção.

Seção 1. Estudos de propriedades físico-químicas, quando aplicáveis.

1. Aparência, cor e estado físico;

2. Estabilidade térmica e ao ar;

3. Ponto de fulgor;

4. Miscibilidade em água e outros solventes;

5. Potencial Hidrogeniônico (pH);

6. Densidade aparente ou específica;

7. Volatilidade;

8. Distribuição do tamanho das partículas; e

9. Viscosidade em líquidos.

Seção 2. Estudos toxicológicos

1. Toxicidade oral aguda (DL50 oral);

2. Toxicidade cutânea aguda (DL50 cutânea);

3. Toxicidade inalatória aguda (CL50 inalatória);

3.1. Os estudos de toxicidade inalatória aguda poderão ser dispensados de apresentação:

I - quando o produto for uma formulação sólida contendo uma proporção significante ( > 99% em massa) de partículas com diâmetro ³ 50 µm; ou

II - quando houver dados de toxicidade inalatória aguda de todos os componentes ou predição confiável a partir de métodos validados que indiquem toxicidade inalatória menor ou igual do que ao do produto técnico já analisado.

3.2. Os estudos de toxicidade inalatória para o produto formulado serão exigidos no caso de ausência de dados sobre a toxicidade inalatória dos componentes ou quando estes apresentarem evidências de serem mais tóxicos do que o produto técnico por esta via.

4. Corrosão/irritação ocular aguda.

5. Corrosão/irritação cutânea aguda.

6. Sensibilização cutânea e respiratória.

7. Estudos de mutagenicidade:

I - Estudo de mutação gênica em células bacterianas; e

II - Estudo de dano cromossômico in vitro em células de mamíferos.

7.1. Deverá ser conduzido um estudo adicional para investigar a indução de mutação gênica in vivo quando o estudo de mutação gênica em células bacterianas apresentar resultado positivo ou equívoco.

7.2. Deverá ser conduzido um estudo adicional para investigar danos cromossômicos in vivo quando o estudo in vitro de dano cromossômico apresentar resultado positivo ou equívoco.

7.3. Não serão requeridos estudos in vivo quando os estudos solicitados no item 7 desta seção 2, apresentarem resultados negativos.

7.4. Não será necessário conduzir estudos adicionais quando qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado positivo, considerando que os produtos formulados são potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto, estudos de mutagenicidade em células germinativas poderão ser conduzidos para demonstrar se o mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em células germinativas.

8. Absorção cutânea.

8.1. Devem ser apresentados estudos para estimar a absorção cutânea, in vitro ou in vivo ou ambos, específicos para a formulação concentrada e na maior diluição (menor dose indicada). No caso de ausência desses estudos, poderão ser apresentados estudos conduzidos com outras formulações, concentrações e diluições, ou valores padrão de absorção cutânea, mediante argumento que justifique a estimativa da absorção cutânea.

ANEXO III

Avaliação da equivalência de produtos técnicos

Quando os estudos toxicológicos forem conduzidos com o produto técnico devem ser utilizados bateladas ou lotes do produto cuja composição qualitativa e quantitativa esteja determinada e com níveis de impurezas próximos aos valores declarados.

Seção 1- Estudos e Dados Requeridos Fase II

1. Em todos os casos de novas impurezas ou níveis incrementados de impurezas, poderão ser requeridos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) validados, que abranjam os desfechos toxicológicos necessários à avaliação de um produto técnico, utilizando diferentes sistemas especialistas.

1.1. Dados já disponíveis sobre as novas impurezas ou sobre as impurezas com níveis incrementados que abranjam todos os desfechos toxicológicos necessários à avaliação de um produto técnico ou dados que expliquem que essas impurezas são reconhecidamente de baixa toxicidade poderão ser aceitos em substituição aos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico).

1.2. A ausência de dados não será considerada evidência suficiente de que as impurezas são de baixa toxicidade e, portanto, neste caso, os estudos de relação estruturaatividade (QSAR ou in silico) não poderão ser dispensados.

2. Para o caso de nova impureza ou nível incrementado de impureza, declarada no limite máximo de ³ 0,1 a < 1%, poderão ser requeridos os seguintes estudos in vitro com o produto técnico ou com a impureza:

I - Estudo de mutação gênica em células bacterianas;

II - Estudo de mutação gênica in vitro em células de mamíferos; e

III - Estudo de dano cromossômico in vitro em células de mamíferos.

2.1. Dados já disponíveis que expliquem porque as novas impurezas são nãorelevantes ou as impurezas com níveis incrementados permanecem como não- relevantes poderão ser aceitos em substituição aos estudos supracitados.

3. Para o caso de nova impureza ou nível incrementado de impureza, declarada em limite máximo ³ 1%, poderão ser requeridos os seguintes estudos com o produto técnico ou com a impureza:

I - Estudo de mutação gênica em células bacterianas;

II - Estudo de mutação gênica in vitro em células de mamíferos;

III - Estudo de dano cromossômico in vitro em células de mamíferos;

IV - Estudo de dano cromossômico in vivo em células somáticas;

V - Estudo de toxicidade oral aguda;

VI - Estudo de corrosão/irritação ocular;

VII - Estudo de corrosão/irritação cutânea; e

VIII - Estudo de sensibilização cutânea e respiratória.

3.1. Dados já disponíveis que expliquem porque as novas impurezas são nãorelevantes ou as impurezas com níveis incrementados permanecem como não- relevantes poderão ser aceitos em substituição aos estudos supracitados.

Seção 2 - Considerações sobre os estudos de mutagenicidade

1. A avaliação do potencial mutagênico a partir dos estudos requeridos nos itens 2 e 3 da Seção 1 segue a seguinte abordagem:

I - não será necessário conduzir o estudo de mutação gênica in vitro em células de mamíferos quando a mutação gênica e dano cromossômico forem detectados respectivamente nos estudos de mutação gênica em células bacterianas e de dano cromossômico in vitro em células de mamíferos;

II - não serão requeridos estudos adicionais em células somáticas e germinativas quando todos os estudos de mutagenicidade requeridos nos itens 2 e 3 apresentarem resultados negativos, a menos que exista evidência de que o produto técnico ou a impureza pode alcançar as células germinativas e causar alterações nas gônadas ou células germinativas;

III - deverá ser conduzido um estudo para investigar a indução de mutação gênica in vivo quando qualquer um dos estudos in vitro de mutação gênica apresentar resultado positivo ou equívoco;

IV - deverá ser conduzido um estudo para investigar a indução de dano cromossômico in vivo quando o estudo in vitro de dano cromossômico requerido no item 2 e 3 apresentar resultado positivo ou equívoco;

V - não será necessário conduzir estudos adicionais quando qualquer um dos estudos in vivo usando células somáticas apresentar resultado positivo, considerando que os produtos formulados são potenciais mutágenos de células germinativas. Entretanto, estudos de mutagenicidade em células germinativas poderão ser conduzidos para demonstrar se o mutágeno em células somáticas é ou não um mutágeno em células germinativas;

VI - outros estudos de efeitos genotóxicos não mutagênicos também poderão ser apresentados e considerados na avaliação dos produtos técnicos ou das impurezas.

Seção 3 - Considerações sobre o estudo de toxicidade oral aguda

1. O estudo de toxicidade oral aguda é requerido quando houver evidência de que a presença da impureza pode resultar em um perigo mais severo do produto técnico, a partir de dados reais ou de predição.

O cálculo de incremento de perigo é realizado de acordo com as equações a seguir:

Cálculo do perigo relativo da impureza (RelHazimp) com base no dado de perigo da impureza (Hazimp) e do ingrediente ativo (Hazai).

RelHazimp = (Hazai/Hazimp)

O perigo relativo do ingrediente ativo (RelHazai) é 1.

Cálculo do aumento teórico máximo de perigo da mistura de ingrediente ativo/impureza (MTIHaz), como uma proporção do perigo do ingrediente ativo (Hazai), do mínimo de pureza do produto técnico (%aimin) e o conteúdo máximo teórico da impureza (%impmax).

MTIHaz = [(%aimin x RelHazai) + (%impmax x RelHazimp) ]/(%aimin x RelHazai)

Cálculo do nível máximo aceitável da concentração da impureza (%Impmaxaccept) pela substituição do limite de 1,1 (i.e. +10%) para o MTIHaz e %Impmaxacceptt da %impmax, na equação (ii):

1,1 = [(%aimin x RelHazai) + (%Impmaxaccept x RelHazimp) ]/(%aimin x RelHazai)

E rearranjando a equação (iii):

%Impmaxaccept = [(1,1 x %aimin x RelHazai) - (%aimin x RelHazai) ]/RelHazimp Onde:

Hazai = valor de perigo do ingrediente ativo;

Hazimp = valor de perigo da impureza;

RelHazimp = razão entre o perigo da impureza e o perigo do ingrediente ativo RelHazai = razão de perigo do ingrediente ativo(=1);

%aimin = limite mínimo de ingrediente ativo; %impmax = limite máximo teórico da impureza; MTIHaz = aumento máximo teórico do perigo devido a impureza; %impmaxaccept = máximo aceitável do teor de impureza.

2. Na ausência de dados para a impureza um valor de DL50 oral de 1 mg/kg p.c. é assumido;

3. Se os cálculos acima apresentarem resultados para o MTIHaz menor que 10% a impureza é não-relevante e deve-se considerar sobre a real necessidade de solicitação do estudo de toxicidade aguda.

Seção 4 - Considerações sobre o estudo de corrosão/irritação cutânea ou corrosão/irritação ocular

1. Devem ser solicitados testes de corrosão/irritação cutânea e/ou de corrosão/irritação ocular, sempre que houver indícios, gerados pelos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) ou outras fontes de informação, de que a impureza possa ser corrosiva à pele ou aos olhos.

2. Caso a impureza seja considerada apenas irritante cutânea, ou ocular, o estudo deve ser solicitado se o teor da impureza for maior do que 3%. Caso mais de uma impureza esteja sendo avaliada e ambas tenham indícios de irritação e/ou corrosão, gerados pelos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) ou outras fontes de informação, o estudo deve ser solicitado caso seus teores somados sejam maiores ou iguais a 5% (cinco por cento).

3. Esses testes não devem ser conduzidos se o produto de referência já for considerado um corrosivo/irritante cutâneo ou ocular.

Seção 5- Estudos Requeridos - Fase III

1. Os estudos toxicológicos requeridos para a avaliação da equivalência na Fase III, conforme previsto no item 16.8, Anexo II, do Decreto nº 4.074/2002 , são definidos com base nos resultados dos estudos de relação estrutura-atividade (QSAR ou in silico) ou outro dado toxicológico disponível.

ANEXO IV CLASSIFICAÇÃO TOXICOLÓGICA

Seção 1 - Classificação toxicológica em função da toxicidade aguda oral (DL50 oral), cutânea (DL50 cutâne

a) e inalatória (CL50 inalatória)

1.1. A classificação em função da toxicidade aguda oral, cutânea e inalatória, assim como os nomes das categorias que devem constar em rótulo e bula estão dispostos no Quadro 1

1.2. Os valores dispostos no Quadro 1 referem-se aos valores aproximados de DL50 oral, DL50 cutânea e CL50 inalatória, obtidos com base nos resultados dos estudos de toxicidade aguda oral, cutânea e inalatória realizados com o produto a ser classificado.

Quadro 1 - Classificação toxicológica em função da toxicidade aguda oral (DL50), cutânea (DL50) e inalatória (CL50)

1.3. Os limites de concentração para a toxicidade por via inalatória, apresentadas no Quadro 1, baseiam-se em exposições de ensaio de 4 (quatro) horas.

1.4. O resultado do estudo de CL50 inalatória, conduzido em conformidade com os protocolos vigentes, não será usado para fins de classificação toxicológica quando não for observada mortalidade ao longo do estudo. No entanto, essa informação poderá ser utilizada para a comunicação do perigo.

1.5. Um produto é classificado na Categoria 5 se:

a) o enquadramento, por meio dos valores de DL 50 ou CL50, em outras categorias de maior perigo não é possível;

b) se informações confiáveis estão disponíveis e indicam efeitos tóxicos significantes em humanos;

c) nenhuma mortalidade é observada, quando testada até os valores da Categoria 4, pelas vias oral, inalatória ou cutânea;

d) existem evidências de sinais clínicos de toxicidade, quanto testado até a Categoria 4, exceto para de diarreia, piloereção e aparência descuidada; ou

e) existem evidências confiáveis de potencial de efeitos agudos significantes para outros animais.

1.6. Somente será enquadrado como Não classificado o produto que apresentar evidências de não se enquadrar em nenhum dos critérios definidos no item 1.5.

Seção 2- Classificação Toxicológica em função da toxicidade para órgão-alvo específico por exposição única

2.1. Quanto à toxicidade para órgão-alvo específico os produtos são classificados nas Categorias de perigo 1, 2 ou 3, conforme estabelecido no Quadro 2.

Quadro 2 - Classificação toxicológica em função da toxicidade para órgão-alvo específico por exposição única

2.2. Para essas categorias o órgão/sistema alvo específico que foi primariamente afetado pela substância deve ser identificado ou a substância pode ser identificada como um toxicante geral. Sempre que identificado, o órgão-alvo específico deve constar da classificação.

Seção 3- Classificação Toxicológica em função da toxicidade para órgão-alvo específico por exposição repetida

3.1. Quanto à toxicidade para órgão-alvo específico os produtos são classificados nas Categorias de perigo 1 ou 2, conforme estabelecido no Quadro 3.

Quadro 3 - Classificação toxicológica em função da toxicidade para órgão-alvo específico por exposição repetida

3.2. Para essas categorias o órgão/sistema alvo específico que foi primariamente afetado pela substância deve ser identificado ou a substância pode ser identificada como um toxicante geral. Sempre que identificado, o órgão-alvo específico deve constar da classificação.

Seção 4 - Classificação toxicológica em função da mutagenicidade

4.1. Quanto à mutagenicidade, os produtos são classificados nas Categorias de perigo 1A, 1B ou 2, conforme estabelecido no Quadro 4.

4.2. Os produtos que não se enquadrem nas categorias 1A, 1B ou 2 não são classificados quanto à mutagenicidade.

4.3. Resultados de estudos que mostram efeitos genotóxicos não mutagênicos em células germinativas também podem ser considerados como parte do peso da evidência para classificação dos produtos nas categorias 1B e 2 da classificação quanto à mutagenicidade.

Quadro 4 - Classificação toxicológica em função da mutagenicidade

Seção 5- Classificação toxicológica em função da carcinogenicidade

5.1. Quanto à carcinogenicidade, os produtos são classificados nas Categorias de perigo 1A, 1B ou 2, conforme estabelecido no Quadro 5.

5.2. Os produtos que não se enquadrem nas Categorias 1A, 1B ou 2 não são classificados quanto à carcinogenicidade.

Quadro 5 - Classificação toxicológica em função da carcinogenicidade

Seção 6- Classificação toxicológica em função da toxicidade reprodutiva

6.1. Quanto à toxicidade reprodutiva, os produtos são classificados nas categorias de perigo 1A, 1B ou 2, conforme critérios do Quadro 6.

Quadro 6- Classificação toxicológica em função da toxicidade reprodutiva

6.2. Os produtos que não se enquadrem nas Categorias 1A, 1B ou 2 não são classificados quanto à toxicidade reprodutiva.

6.3. Os efeitos adversos sobre a fisiologia reprodutiva, os efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal ou neonatal ou os efeitos na lactação ou na via de lactação são considerados separadamente para fins de comunicação do perigo.

6.4. Os produtos que interferem na lactação ou que possam estar presentes no leite materno, incluindo seus metabólitos, em quantidades suficientes para causar preocupação à saúde de crianças lactentes, são classificados separadamente dos efeitos adversos sobre a fisiologia reprodutiva e dos efeitos adversos sobre o desenvolvimento embriofetal ou neonatal.

Seção 7 - Classificação toxicológica em função da corrosão ou irritação cutânea

7.1 Quanto à corrosão ou irritação cutânea, os produtos devem ser classificados na Categoria 1, 2 ou 3, dependendo da graduação das reações cutâneas observadas no teste de corrosão/irritação cutânea ou no resultado da estratégia de testes em fases com abordagem no peso da evidência, conforme critérios dispostos no Quadro 7.

Quadro 7 - Classificação toxicológica em função da corrosão ou irritação cutânea

7.2. Os produtos que não se enquadrarem nas Categorias 1, 2 ou 3 não são classificados quanto à corrosão ou irritação cutânea.

Seção 8 - Classificação toxicológica em função da corrosão ou irritação ocular

8.1. Quanto à corrosão ou irritação ocular, os produtos devem ser classificados na Categoria 1 ou 2, dependendo da graduação das lesões oculares observadas no teste de corrosão/irritação ocular ou no resultado da estratégia de testes em fases com abordagem no peso da evidência, conforme critérios dispostos no Quadro 8.

Quadro 8- Classificação toxicológica em função da corrosão ou irritação ocular

8.2. Os produtos que não se enquadrarem nas Categorias 1 ou 2 não são classificados quanto à corrosão ou irritação ocular.

Seção 9- Classificação toxicológica em função da sensibilização cutânea.

9.1. Quanto à sensibilização cutânea, os produtos devem ser classificados na Categoria 1 dependendo da resposta alérgica, após contato com a pele, observada no teste de sensibilização cutânea, ou no resultado da estratégia de testes em fases com abordagem no peso da evidência, ou quando houver evidência de sensibilização cutânea de estudos em seres humanos, conforme critérios dispostos no

Quadro 9.

Quadro 9 - Classificação toxicológica em função da sensibilização cutânea

9.2. Os produtos que não se enquadrarem na Categoria 1 não são classificados quanto à sensibilização cutânea.

Seção 10- Classificação toxicológica em função da sensibilização respiratória.

10.1. Quanto à sensibilização respiratória, os produtos devem ser classificados na Categoria 1 dependendo das reações de hipersensibilidade nas vias aéreas, observadas em estudos com animais experimentais, ou quando houver evidência de sensibilização respiratória em estudos em seres humanos, com abordagem no peso da evidência, conforme critérios dispostos no Quadro 10.

Quadro 10 - Classificação toxicológica em função da sensibilização respiratória

10.2. Os produtos que não se enquadrarem na Categoria 1 não são classificados quanto à sensibilização respiratória.

10.3. A empresa registrante deve informar quando houver suspeitas de que o produto ou seus componentes possuem potencial de sensibilização respiratória.